Adenocarcinom: clasificare, diagnostic și abordări terapeutice

Adenocarcinomul este una dintre cele mai frecvente și heterogene forme de neoplazie malignă, diferențiată prin originea sa în celulele epiteliale glandulare. De-a lungul ultimelor decenii s-a observat o creștere a incidenței diagnosticului de adenocarcinom, fapt atribuit în mare parte nu modificării stilului de viață, dar și îmbunătățirii metodelor de diagnostic. Un adenocarcinom se poate dezvolta în aproape orice organ care conține celule glandulare – de la plămâni, pancreas, sân, prostată și tractul gastrointestinal –, fiecare localizare având propriile caracteristici clinice, prognostice și terapeutice. Adenocarcinomul este, de fapt, un subtip clinic al carcinomului.

Ce este adenocarcinomul și cum apare?

Adenocarcinomul este un tip de cancer care își are originea în celulele epiteliale glandulare (în acele celule specializate în secreția unor substanțe precum hormoni, enzime, mucus). Procesul de transformare malignă presupune o serie de modificări genetice și epigenetice care determină pierderea controlului proliferativ (înmulțirea exagerată), rezistența la apoptoză (moarte celulară programată), angiogeneza tumorală (formarea de noi vase de sânge) și, progresiv, capacitatea de metastazare. Mecanismele moleculare care duc la adenocarcinom sunt diverse și în strânsă dependență de localizarea tumorii. Cele mai frecvente mutații implicate în carcinogeneză sunt:

• mutații ale genei KRAS (întâlnite frecvent în adenocarcinoame pancreatice, pulmonare);
• mutații ale genei EGFR (în special în adenocarcinoame pulmonare, dar la nefumători);
• mutații ale genei TP53 (prezente în multiple tipuri de adenocarcinoame avansate);
• mutații ale genei APC și instabilitate microsatelitară (în adenocarcinoame colorectale).

La baza acestor mutații pot sta numeroase cauze, cum ar fi expunerea la agenți carcinogeni sau infecțiile virale oncogene (infecția cu HPV este un factor de risc pentru adenocarcinom uterin, infecția cu Helicobacter pylori), ereditatea (sindromul Lynch, Li-Fraumeni, Peutz-Jeghers) sau istoricul familial pozitiv de adenocarcinom, printre altele.

Adenocarcinom – clasificare clinică

Adenocarcinoamele sunt clasificate, în principal, în funcție de organul sau chiar de sistemul în care se dezvoltă. Fiecare localizare duce, implicit, la simptome caracteristice. De asemenea, în foarte multe cazuri localizarea dictează tratamentul și chiar prognosticul și speranța de viață a pacientului.

În funcție de localizare

În funcție de localizare, adică de organul în care se dezvoltă, pot fi deosebite următoarele:

• adenocarcinom pulmonar: cel mai frecvent tip de cancer pulmonar non-microcelular (uzual abreviat NSCLC), asociat cu mutații EGFR, ALK, ROS1 și MET, frecvent la nefumători;
• adenocarcinom colorectal: este forma dominantă de cancer colorectal, asociată cu mutații la nivelul genelor KRAS, BRAF, un factor important de risc fiind polipoza adenomatoasă;
• adenocarcinom gastric: poate apărea pe fondul infecției persistente cu Helicobacter pylori, gastritei atrofice sau metaplaziei intestinale;
• adenocarcinom pancreatic: este adesea foarte agresiv și diagnosticat tardiv, având, așadar, un prognostic rezervat, și se asociază cu mutații KRAS, CDKN2A, TP53 și SMAD4;
• adenocarcinom mamar: majoritatea cancerelor de sân sunt adenocarcinoame ductale sau de tip lobular, cu expresie hormonală variabilă (ER/PR, HER2);
• adenocarcinom prostatic: este tipul histologic principal de cancer de prostată, care clinic se evaluează prin scorul Gleason și nivelul de PSA (antigenul specific prostatic).

Simptomele asociate sunt destul de nespecifice, motiv pentru care un adenocarcinom este foarte probabil să fie diagnosticat în stadii mai avansate, când apar deja simptome severe. Acesta este și motivul pentru care, dacă există factori de risc asociați, se recomandă screening de rutină.

În funcție de agresivitate

De asemenea, există și criterii de clasificare histologică a adenocarcinomului în funcție de care este gradul asociat de agresivitate tumorală, după cum urmează:

• adenocarcinom bine diferențiat: în acest caz, celulele tumorale sunt relativ similare cu cele glandulare normale, iar cancerul are o evoluție mai lentă;
• adenocarcinom moderat diferențiat: celulele maligne prezintă caracteristici intermediare cu cele glandulare, iar evoluția clinică este variabilă;
• adenocarcinom slab diferențiat sau nediferențiat: celulele tumorale sunt atipice (anaplazice) și au potențial invaziv și metastatic ridicat, iar prognostic asociat este nefavorabil.

Markerii de proliferare (spre exemplu, antigenul Kiel 67, Ki-67) și indexul mitotic completează informațiile privitoare la potențialul agresiv al tumorii diagnosticate.

Adenocarcinom – protocol de diagnostic

După cum s-a menționat deja, un adenocarcinom se poate dezvolta la nivelul oricărui organ ce conține celule glandulare. Din acest motiv, diagnosticarea presupune evaluarea completă a unui pacient care ridică, în primul rând, suspiciuni clinice. În acest sens, protocolul de diagnostic va include:

• anamneza și examenul clinic: simptomatologia variază în funcție de localizare – pacientul se poate prezenta cu tuse persistentă sau hemoptizie (în caz de adenocarcinom pulmonar), cu sângerări rectale (în caz de adenocarcinom colorectal), icter (adenocarcinom pancreatic) și alte simptome potențial relevante;
• investigații imagistice: CT-ul, RMN-ul, PET-CT-ul și ecografia (abdominală, transvaginală, endoscopică) sunt indispensabile în vederea localizării, stadializării și evaluării gradului de extindere tumorală;
• enndoscopie și biopsie: colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, bronhoscopie, care permit prelevarea unei probe de țesut pentru analiză histopatologică ulterioară;
• analiza histologică și imunohistochimică: confirmarea diagnosticului se face în primul rând în funcție de aspectul microscopic al probei prelevate, iar markerii imunohistochimici, cum ar fi CK7, CK20, TTF-1, CDX2, PSA, ER/PR/HER2, ajută la stabilirea originii primare.

Testele moleculare și genetice – analiza mutațiilor KRAS, EGFR, BRAF, analiza instabilității microsateliților și determinarea încărcării mutaționale a tumorii (TMB) – sunt foarte importante în vederea alegerii terapiei personalizate. Stadializarea unui adenocarcinom se face folosindu-se sistemul AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) care permite, printre altele, stratificarea prognostică a cancerului și ghidarea deciziilor terapeutice ulterioare.

Adenocarcinom – abordări terapeutice

Tratamentul adenocarcinoamelor este complex, deseori multidisciplinar, pentru că necesită în esență adaptare în funcție de criterii precum localizare, stadiu, profil molecular, genetic și starea generală de sănătate a pacientului. Cele mai frecvente alternative terapeutice includ:

Tratamentul chirurgical

Reprezintă alternativa terapeutică de bază, cu scop deseori curativ, dar doar în cazul unei tumori localizate. Intervențiile pot varia de la rezecții (îndepărtarea propriu-zisă) segmentare (adică o parte a organului afectat – colectomie, lobectomie pulmonară), la proceduri extinse (cum ar fi, spre exemplu, pancreatectomia totală). Evaluarea gradului și posibilității de rezecabilitate este foarte importantă, mai ales în contextul tumorilor localizate în zone foarte sensibile.

Chimioterapia

În forme avansate de adenocarcinom, chimioterapia este deseori indispensabilă. De asemenea, este principala alternativă terapeutică în formele neoperabile sau ca terapie adjuvantă. Regimul chimioterapeutic variază în funcție de localizare și tipul de cancer – FOLFOX sau FOLFIRI în cancerul colorectal, gemcitabină și nab-paclitaxel în cancerul pancreatic, docetaxel și cisplatină în adenocarcinomul pulmonar și altele.

Radioterapia

Tratamentul radioterapeutic este utilizat adjuvant sau paliativ, după caz, cu beneficii îndeosebi în controlul local al bolii (adenocarcinom rectal, pulmonar sau mamar).

Terapia țintită

Inhibitorii EGFR (erlotinib), inhibitorii HER2 (trastuzumab), ai angiogenezei (bevacizumab), cei ai BRAF sau ALK sunt administrați în funcție de profilul molecular al tumorii.

Imunoterapia

Chiar dacă imunoterapia încă este în continuă dezvoltare, reprezintă un progres medical major, în special pentru pacienții cu tumori asociate cu instabilitate microsatelitară și cu o încărcătură mutațională ridicată. Inhibitorii punctelor de control imun (pembrolizumab, nivolumab) se pare că sunt eficienți în multiple tipuri de adenocarcinom.

Terapia hormonală

De foarte multe ori, aceasta se aplică în cazul unui adenocarcinom hormonodependent, cum ar fi cancerul de sân și de prostată.

Este foarte important ca deciziile terapeutice să fie luate doar în cadrul comisiilor oncologice, după integrarea parametrilor oncologici, moleculari și a preferințelor pacientului, doar după ce acestuia i-au fost comunicate toate informațiile necesare.

Adenocarcinom – prognostic asociat și speranța de viață

Prognosticul adenocarcinomului variază considerabil în funcție de localizarea tumorii și stadiul de diagnostic, gradul histologic, profilul molecular și răspunsul general la terapie al pacientului. De exemplu, rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul colorectal operabil este de 65-75%, în timp ce pentru adenocarcinomul pancreatic avansat este sub 10%. Câți factori care dictează un prognostic negativ sunt prezența metastazelor în momentul diagnosticului, expresia scăzută a biomarkerilor predictivi pentru imunoterapie, încărcătura mutațională ridicată și, bineînțeles, comorbiditățile asociate ale pacientului. Evaluarea prognostică integrează factori precum:

• scorurile TNM și AJCC;
• expresia proteinei (antigenului) Ki067;
• statusul mutațional (KRAS, BRAF, MSI);
• răspunsul general la terapiile sistemice.

Din acest motiv, este recomandat ca pacientul cu factori de risc pozitivi, și mai ales cu un istoric de cancer în familie, să își facă periodic investigații de screening. Cu cât diagnosticul de cancer este stabilit mai devreme, cu atât prognosticul asociat este unul mai favorabil.

Foto: shutterstock.com